SERVICIO DE SALUD MENTAL
HOSPITAL JULIO C PERRANDO
Ciudad de Resistencia - Chaco
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HOSPITAL JULIO C PERRANDO
Ciudad de Resistencia - Chaco
CURSO ANUAL
: "PSICONALISIS Y HOSPITAL "
Programa del espacio destinado a la ESQUIZOFRENIA
Bioquímica
y esquizofrenia
Clase del viernes
16/08/02
Dra. Juan
Barreda
Residente Médico de 3er. Año de la Residencia
Interdisciplinaria de Salud Mental – Hospital Julio C
Perrando
juanbarreda@yahoo.com
La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales de mayor complejidad e interés en psiquiatría, y posiblemente una de las enfermedades de mayor impacto en la salud pública mundial. Aunque se habla de esquizofrenia como si fuera una entidad única, la categoría diagnóstica puede incluir una variedad de trastornos, con causas heterogéneas, síntomas clínicos variables, diversas respuestas al tratamiento y diferentes evoluciones. El desarrollo de estrategias más eficaces de tratamiento y prevención depende de los avances en el conocimiento de sus mecanismos fisiopatológicos y de las causas subyacentes.
En los inicios del silgo XX, existía un consenso unánime entre los fundadores de la psiquiatría moderna consideraban sobre la naturaleza "endógena" de la esquizofrenia un trastorno cerebral. Tras la Segunda Guerra Mundial con el auge de las teorías psicoanalíticas se desplazó el interés de las bases genéticas o y neurobiológicas hacia las alteraciones de las relaciones familiares y de los factores estresantes psicosociales. En la década de los 60 se llegó hasta el extremo de considerar como "una respuesta sana a un mundo enfermo".
En las últimas décadas el paradigma ha cambiado de nuevo. La esquizofrenia se considera un trastorno cerebral y prima la investigación sobre los determinantes biológicos. Este cambio se debe a los avances en los estudios de neuroimágen y neuropatología que aportan evidencias de alteraciones cerebrales en los pacientes esquizofrénicos. Desconocemos todavía la cronología de estos cambios, aunque los datos apuntan hacia un trastorno en el desarrollo inicial del cerebro más que un proceso degenerativo.
Neuroquímica:
Se postula en la esquizofrenia la existencia de una alteración de la función dopaminérgica y serotonínica, así como otros neurotransmisores y neuropétidos como la noradrenalina, el glutamato, el GABA, la colecistokinina, la neurotensina y la meta-encefalina.
Se ha relacionado la dopamina y los tres receptores dopaminérgicos con los síntomas que caracterizan a las esquizofrenias tipo I y II. Una actividad alta de dopamina en las regiones cerebrales A 10, y niveles altos de ácido homo Vanílico ( HVA ) en plasma, corresponde a los estados psicóticos agudos o de esquizofrenia tipo I. Una baja actividad de dopamina en la región prefrontal con disminución del flujo cerebral regional, corresponde a los estados deficitarios o de esquizofrenia tipo II.
La contraposición de estados aparente hipodopaminérgicos e hiperdopaminérgicos en la explicación de los síntomas esquizofrénicos es más aparente que real, puesto que experimentalmente se ha podido comprobar en ratas que lesiones de las neuronas prefrontal de la corteza producen como respuesta un aumento en el estriado de de dopamina, HVA y DOPAC ( ácido dihidroxi-fenil-acético ) y un aumento de los receptores D2 de dopamina.
En cambio si se inyecta en regiones prefrontales el agonista dopaminérgico apomorfina, se produce una notable disminución en el estado de HVA y DOPAC.
La implicación que tiene la señal noradrenérgica en éste fenómeno parece ser importante, ya que si se realizan lesiones que tomar por igual las vías DA y HA, la activación superficial no se presenta.
En seres humanos, cuando ocurren lesiones por apoplejía en las regiones corticales, se produce una activación de la actividad dopaminérgica subcortical en el lado de la lesión.
Los receptores de dopamina que se conocer hasta hoy son:
D1 acoplados a la actividad de la adenilciclasa y localizados en la corteza de seres humanos.
D2 asociación negativa a la adenilciclasa. Se conocen el Da y el Db y se localizan preferentemente en el sistema límbico y estriado.
D3 de localización mesolímbica.
D4 en asociación con el receptor del nucleótido Guanina, y de amplia distribución mesolímbica. Se han identificado las variaciones polimórficas D4-2, D4-4 y D4-7, y es muy probable la existencia de las variaciones D4-6 y D4-8. Este receptor D4 tiene gran afinidad con el antipsicótico clozapina.
D5 de localización mesocortical y de gran afinidad dopaminérgica, con activación de la enzima adinilciclasa.
Desde hace varios años hemos planteado la hipótesis del importante rol que tiene las endorfinas en la modulación de la actividad dopamínica, las mismas que ejercerían su acción a nivel pre-sinaptico, acoplándose a receptores que activan una serie de sucesos bioquímicos que tienen que ver con la fosforilación de las proteínas.
Hay un modelo que explica la enfermedad de Parkinson, consistente en la acción de la neurotoxina MPTP ( 1 Metil fenil, 1-2-3-6 Tetrahidro-piridina ) que injuria a neuronas de tipo dopaminérgico. Esta es una molécula hidrofóbica que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y que por acción de la IMAO-B se convierte en un metabolito activo: el MPP ( N-Metil-4 Fenil Piridium ).
Este metabolito es trasportado por la membrana plasmática por medio de proteínas transportadoras que utilizan sodio en la co-transportación fisiológica de monoaminas y otras moléculas pequeñas.
Se ha demostrado que las neuronas del tegmento ventral son más resistentes a la injuria del MPTP que las neuronas de la substancia negra. Esta diferencia de vulnerabilidad se aprecia entre poblaciones celulares dopaminérgicas y entre diferentes especies de animales.
El trasportador de membrana en general tiene especificidad entre las diferentes monoaminas. Otros tipos de trasportadores existen en el interior del citoplasma y son las vesículas trasportadoras de monoaminas.
En condiciones en las que una neurotoxina entra al citoplasma neuronal, tiende a ser secretada por compartimientos intracelulares, evitando la acción directa sobre las mitocondrias, situación que afectaría los sistemas respiratorios intracelulares.
Se ha encontrado una situación similar en la intoxicación con MPTP cuando se utilizan neurolépticos. En ambos casos se produce una inhibición de la actividad de las mitocondrias, dado por la afectación del complejo I de la cadena respiratoria. También se afectan, pero en menor grado los complejos II y III.
Cuando se estudia el fenómeno en mitocondrias que han sufrido fragmentación las concentraciones requeridas de neurolépticos que inhiben el complejo I son más bajas que las concentraciones requeridas del metabolismo tóxico MPP.
En mitocondrias intactas, en cambio, las concentraciones requeridas de MPP no son demasiado diferentes de las concentraciones de neurolépticos requeridas para producir el mismo efecto.
Esto demuestra entonces que en las neuronas in vivo se necesitaría una alta concentración de haloperidol por ejemplo, que que no existe concentración del neuroléptico dentro de las mitocondrias.
Entonces ¿ cómo explicar la inhibición del sistema mitocondrial respiratorio ¿
Subramanyan y col. Aciertan en clarificar el problema planteado cuando comparan los pasos metabólicos que siguen la toxina MPTP por un lado, y los neurolépticos como el haloperidol por el otro.
En primer lugar, la estructura molecular del MPTP y del antipsicótico haloperidol muestran analogías:
El MPTP se biotransforma en tetrahidro-piridium y en MPP o metil fenil-priridium ( metabolito tóxico ).
El haloperidol se biotransforma sucesivamente por pasos de oxidación y deshidratación de su mitad hetercíclica, y deshidratación de su cadena piperidínica en tetrahidro-piridium haloperidol, y por alfa-carbono oxidación espontánea en haloperidol piridium.
Este producto de trasformación es similar biológicamente al MPP, y es que al igual que el metil fenil-piridium, ejercería un efecto tóxico sobre las neuronas dopaminérgicas, específicamente sobre las mitocondrias, afectando los procesos oxigenatorios o respiratorios celulares.
Los neurotransmisores se almacenan en las vesículas secretorias que evitan lesiones intracitoplasmáticas de sus organelos.
Al respecto, se ha demostrado la toxicidad de los neurotransmisores monoaminérgicos cuando estos se vacían en el medio citoplasmático. Esto nos permite elaborar la hipótesis de que en la esquizofrenia se produciría un desequilibrio entre el transporte de la membrana plasmática y el transporte vesicular de monoaminas, lo que llevaría a un estado de acumulación de monoaminas en el citoplasma, con un efecto de daño celular que se va desarrollando en forma prolongada durante gran parte de la vida del paciente esquizofrénico.
El hecho de que las neuronas del tegmento ventral sean por ejemplo más resistentes a la injurias con MPTP que las células de la substancia negra, no indican de ninguna manera de que éstas sean invulnerables a un estado crónico de disrregulación vesicular y una disminución probable en el grado de clearence (depuración) de las toxinas endógenas o exógenas.
A los eventos propios del disturbio biológico, nuestra psicofarmacología neuroléptica, utilizada hasta hace poco tiempo con criterios vagos ( a mayores síntomas mayores dosis ) conlleva el riesgo de producir productos tóxicos en la biotransformación que serían tomados por las neuronas dopaminérgicas y concentrados en la mitocondria, interfiriendo e la respiración celular por una selectiva inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductasa (en el complejo I) sucesos que terminarían con la vida celular.
Las concentraciones de clorpromazina y haloperidol capaces de inhibir el complejo I, son a nivel micromolecular bajas, mientras que se requieren concentraciones altas del antipsicótico atípico clozapina para producir los mismos efectos.
Aminoácidos excitatorios y esquizofrenia:
El glutamato y el aspartato son aminoácidos excitatorios que tienen correspondencia con los procesos fisiológicos de la consolidación de la memoria y en lo patológico con la activación de focos irritativos implicados en el disturbio epiléptico, o en los fenómenos de deterioro cognitivo de la enfermedad de Alzheimer, cuando las lesiones de las neuronas glutamatérgicas asientan en las vías aferentes intrínsecas y en la eferentes de la formación del hipocampo.
Existen tres tipos de receptores de los aminoácidos excitatorios:
El MNDA ( N-Metil-D-Aspartato )
El AMPA ( ácido Alfa Amino Hidroximetil-4-Isoxiasol ) denominado también quiscualato.
El kainato.
El receptor NMDA es un substrato donde actúan exotoxinas cerebrales, la PCP ( fenciclidina ) y otras psicomiméticas.
La conducta de estereotipias del esquizofrénico podría relacionarse con el control descendente antagónico que ejerce sobre el sistema dopaminérgico ascendente la activación de los receptores EAAS (aminoácidos excitatorios ) localizados en la corteza.
El futuro farmacológico de la esquizofrenia:
El tratamiento de las diversas formas clínicas de esquizofrenia deberá contemplar necesariamente las proposiciones de diferenciación clínica en que insistimos.
De esta manera la elección del agente antipsicótico será parecida a la elección de un antibiótico para gram negativos o gram positivos,
Los antipsicóticos han sembrado de esperanza en un subgrupo de pacientes que no lograron beneficio con antipsicóticos tradicionales, y aunque la mayoría de las consideraciones apuntan a señalar que la clave de estos agentes farmacológicos nuevos está dada por su acción antagónica sobre los receptores de la serotonina, no hay que olvidar que la actividad dopaminérgica no sólo recibe influencias modulatorias en este neurotransmisor, y que por lo tanto el diseño de nuevos fármacos tendrá que relacionarse con el papel de otros sistemas neuromoduladores como los de la noradrenalina, glutamato, colecistoquinina, neurotensina, ácido Gamma Amino Butírico, ,etionina-encefalina, etc.
Para las esquizofrenias de tipo II habrá que comenzar a investigar con fármacos agonistas dopaminérgicos que actúen preferentemente sobre las regiones mesocorticales.
Los agonistas ergóticos (bromocriptina, pergolida, lisurida ) la apomorfina, el piribedil, el agente antiviral amantadina, etc., ¿estarán entre las perspectivas terapéuticas del futuro ¿
Nuevos fármacos moduladores de la actividad dopaminérgica, por su actividad menos enérgica ¿reemplazarán a los antipsicóticos actuales ¿
¿ Podrá limitarse los cambios a nivel de membrana de tipo degenerativo con fármacos que mejoren los niveles de fosfomonoesteres ¿
Lo único cierto es que la respuesta provendrá de los psiquiatras integrados en la filosofía y dirección metodológica de la psiquiatría Biológica.
El hombre, apenas está llegando al comienzo de conocerse a sí mismo y de éste conocimiento –no nos hagamos tantas ilusiones- tan escaso todavía, la mayor parte corresponde a su porción física, fisiológica; así pues, estamos llegando maravillados a la intimidad de algunas de sus reacciones neuroquímicas.
Teoría Glutamatérgica de la esquizofrenia:
No se tiene el diagnóstico etiológico en la esquizofrenia después de más de ochenta años. Sólo hay muchas imprecisiones en el sentido de si se está hablando de una enfermedad única o de una entidad sindromática. Y si bien se tiene descubrimientos neurobiológicos promisorios, todavía es muy complicado hacer un correlato que indique a qué corresponden, desde el punto de vista clínico, los hallazgos neurobiológicos que se encuentran.
Los estudios epidemiológicos indican que también pueden puede contribuir algún factor ambiental, probablemente durante el desarrollo fetal o en los primeros estadios postnatales. Las características de enfermedad, detallan los expertos, son las siguientes:
Presencia de lesión estructural en el cerebro de algunos enfermos.
Período quiescente en la infancia y en la adolescencia, antes de la aparición de los síntomas.
Inicio de los síntomas psicóticos en el adulto joven.
Participación de los receptores dopaminérgicos D2 en algunos casos.
Cambios degenerativos progresivos y deterioro cognitivo.
Existen varias hipótesis sobre la enfermedad, entre las que se encuentran la teoría dopaminérgica y glutamatérgica. La primera comentan, surgió con los efectos antipsicóticos de la clorpromazina y el haloperidol a través de los receptores dopaminérgicos, y sostiene que el origen de la enfermedad se encuentra en l alteración de la neurotransmisión dopaminérgica. Es probable que esta alteración se produzca en el sistema mesolímbico, que incluye las vías dopaminérgicas que alcanzan el estriado ventral ( o núcleo accumbens ) la amígdala, la parte anterior del giro cingulado y el lóbulo temporal medial, así como el sistema dopaminérgico mesocortical, que llega hasta el lóbulo frontal. En esta teoría, observan los especialistas, quedan sin resolver algunas cuestiones, como especificar cuál es la región del cerebro en la que se localizan los receptores dopaminérgicos D2 alterados en la esquizofrenia, por qué los antipsicóticos solamente funcionan en algunas personas y por qué los neurolépticos tardan semanas en hacer efecto si bloquean casi inmediatamente los receptores D2.
La segunda hipótesis, la glutamatérgica, se remonta al descubrimiento en 1991, de la fenciclidina, conocida también como "polvo de ángel" , que puede producir síntomas psicóticos a través de los receptores para el N-metil-D-aspartato ( NMDA ). Los receptores del ácido glutámico se encuentran en todo el cerebro, y constituyen el sistema neurotransmisor excitatorio más importante. Forman dos grandes familias:
Una de ellas está constituida por canales permeables a los cationes (ionotrópicos) dividida a su vez en receptores al AMPA, del kainato y del NMDA.
La otra está compuesta por los receptores glutamatérgicos acoplados al proteínas G, que se denominan metabotrópicos pus inician cataratas metabólicas que modulan la producción de segundos mensajeros, fundamentalmente calcio y AMP cíclico.
El receptor del NMDA se activa con al ácido glutámico y permite la entrada de calcio a la neurona, este aumento intracelular desencadena una cascada metabólica que ocasiona cambios en la neurona postsináptica. La activación depende del potencial de membrana y de su farmacología, particularmente compleja. En conjunto, los receptores del ácido glutámico participan en otras funciones cerebrales, como el aprendizaje y la memoria, y son responsables de numerosos trastornos neurológicos. Su hiperexcitación resulta neurotóxica, como en el caso de hipoxia de los accidentes cerebrovasculares, y se postula que pueden ocasionar enfermedades neurodegenerativas. La clave de la relación entre el receptor del NMDA y la esquizofrenia es la similitud de ésta con la psicosis provocada por la fenciclidina, un antagonista no competitivo del receptor. La hipótesis glotamatérgica de la esquizofrenia sostiene que la enfermedad está ocasionada por la hipofunción del receptor NMDA, y explica los síntomas positivos y negativos, la lesión estructural del cerebro, la aparición de síntomas en el adulto joven y el deterioro cognitivo. La esquizofrenia cusa a veces con lesión cerebral difusa y sutil, localizada principalmente en áreas de la corteza límbica ( giros cingulado y temporal medial ) y de la corteza prefrontal. El origen de ésta posible degeneración es desconocido, pero se puede inducir en animales de experimentación con antagonistas del receptor NMDA, y la supresión persistente de las funciones mediadas por éste produce cambios estructurales permanentes, aunque pequeños, en las regiones límbicas y corticales, las mismas que se ven afectadas en los esquizofrénicos. El mecanismo inmediato responsable de la reacción neurotóxica producido por el bloqueo de los receptores NMDA parece ser consecuencia de la hiperactivación de tres receptores presentes en las neuronas que mueren, principalmente piramidales: los muscarínicos, los sigma opíaceos y los glutamatérgicos, activados por el kionato. Se ha postulado un circuito que parece explicar la participación de los receptores en la prevención de la neurotoxicidad provocada por la hipofunción de los receptores NMDA: el modelo propone que la que la hipofunción de éstos últimos producen una desinhibición compleja global que genera la sobreexcitación neuronal, y conduce, así, a la muerte de las neuronas. Esto explicaría que la administración de antagonistas de los receptores NMDA suprime simultáneamente el control inhibitorio sobre varias aferencias excitatorias que convergen en el giro cingulado. El resultado final sería la hiperactivación de las neuronas afectadas en la corteza límbica, lo que podría llevar a su muerte por sobreactivación.
El hecho de que aparezcan los síntomas esquizofrénicos durante la pubertad, y no antes, también puede explicarse mediante la teoría glutamatérgica, tomando como base la posible hipofunción de los receptores NMDA. En los experimentos con ratas de laboratorio se ha observado que hasta el mes y medio, momento que en suele comenzar la pubertad, estos animales no son sensibles a las acciones neurotóxicas de los antagonistas de los receptores del NMDA, aunque más tarde sí lo son. La ketamina y la feniciclidina, por otro lado, producen síntomas psicóticos en el adulto, pero no en el niño, teniendo en cuanta su acción bloqueante de los receptores NMDA, se puede afirmar que existe paralelismo con los experimentos con las ratas. De lo expuesto anteriormente se pude concluir que la hipofunción de los receptores del NMDA originan síntomas psicóticos mediante el desequilibrio entre la inhibición y la excitación, que origina una liberación global y compleja de la corteza límbica producida por la liberación de una subpoblación de neuronas inhibitorias Gabaérgicas. La razón por la cual éste fenómeno se presenta en los estadios tardíos de la adolescencia podría ser la maduración de los circulos neuronales alterados, ya que in utero o en la etapa perinatal. La desinhibición global es ocasionada por la disminución del número de células Gabaérgicas en las zonas con alteraciones estructurales, como la corteza frontal, , en especial las capas supragranulares de la región anterior del giro cingulado. Aún se desconoce la etiología de la muerte de las neuronas Gabaérgicas de la corteza cerebral. Es posible que cualquier estimulante de la liberación de ácido glutámico las sobreexcite y produzca una degeneración durante el desarrollo prenatal y posnatal. El virus del sarampión podría ser uno de éstos agentes, ya que cuando se inocula a los ratones provoca lesión cerebral evitable con antagonistas del receptor del NMDA.
Es posible, entonces, que algunas infecciones virales durante el embarazo sean esquizofrénicos. Además de lo ya expuesto, hay datos histopatológicos a favor de esta teoría glutamatérgica. El ácido glutámico, por ejemplo, se encuentra reducido en el líquido cefalorraquídeo y en el parénquima nervioso de los esquizofrénicos. No obstante deben tenerse en cuenta algunos datos que indican la posible existencia de una hiperfunción glutamatérgica en algunas conexiones de la corteza cerebral, especialmente en el área parietal inferior (39 y 40 de Brodman ) con neto predominio de los receptores para el NMDA y el kainato, tanto en la región como en la corteza asociativa prefrontal. La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia toma fuerza cuando se la considera junto con la glutamatérgica, sobre todo al tenerse en cuanta que los receptores dopaminérgicos inhiben la liberación de glutamato. La mejoría clínica que produce los bloqueantes de los receptores de NMDA. Los esquizofrénicos que no responden a los bloqueantes dopaminérgicos pueden representar una variante de la enfermedad con etiología diferente. En estos casos, el hecho de que la fenciclidina y la ketimina produzcan los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia indica que todos los tipos de enfermedad tienen alteraciones de los receptores de NMDA: Los casos en que la hipofunción de los receptores del NMDA es secundaria a una hiperactividad dopaminérgica podría mejorar administrando neurolépticos clásicos, ya que bloquean los receptores dopaminérgicos, de esta forma se evitaría la neurodegeneración del resto de la corteza cerebral en la esquizofrenia. Sin embargo si los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos alterados constituyen circuitos neuronales diferentes, el tratamiento con bloqueantes de los receptores D2 no modificaría la hipofunción de los receptores para el NMDA y no conseguirían reducir el riesgo de lesión cerebral. Por lo tanto, debe considerarse posible que la segregación de los circuitos dopaminérgicos y glutamatérgicos alterados sean responsables de la resistencia al tratamiento con neuroléptico cla´sicos en algunos casos de esquizofrenia. En la actualidad se está realizando numerosas investigaciones sobre la esquizofrenia mediante técnicas de imágenes, las cuales permiten observar y comprender los cambios celulares y moleculares en el cerebro de los enfermos. La corteza prefrontal tiene receptores dopaminérgicos D 1-5. Los D1 son diez veces más numerosos que los D2, sobre los que actuan los neurolépticos clásicos, y se localizan en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales. Estas espinas reciben información talámica y de otras áreas corticales mediante conexiones fundamentalmente glutamatérgicas. Por lo tanto, los receptores D1 se encuentran en una posición ideal para modular la llegada la información glutamatérgica de la corteza prefrontal. Por otra parte, no se conoce con detalle la distribución de los receptores D2, aunque se sabe que se encuentran en las neuronas piramidales y las interneuronas Gabaérgicas,a sí como en las terminales presinapticas que inervan la corteza prefrontal. Se destaca como dato importante que se ha descubiertos en pacientes esquizofrénicos, tratados o no con neurolépticos en forma crónica, presentan niveles reducidos de receptores D1, lo que puede contribuir a los déficit cognitivos observados en los pacientes esquizofrénicos. Este hallazgo es importante para el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos que actúan directamente sobre los receptores D1 o modulando la transmisión glutamatérgica e imitando la acción fisiológica de los receptores D1. Entre las posibles etiologías de la esquizofrenia está la desaparición de una parte de las células piramidales, que provocaría disminución del número de receptores D1. Sin embargo, en los estudios neuropatológicos no se ha hallado gliosis, inflamación o signos neurodegenerativos. Más bien es posible que la esquizofrenia esté provocada por un proceso fisiopatológico continuo que altera la función de ciertas neuronas corticales. En síntesis, la esquizofrenia supone un grupo de enfermedades complejas con una manifestación clínica común. Los mecanismos fisiopatológicos son los mismos en todos los esquizofrénicos, aunque las alteraciones moleculares y celulares pueden ser diferentes. Es de esperar que las nuevas hipótesis neurobiológicas sobre la esquizofrenia contengan una visión integral de las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica.-
Referencia bibliográfica:
Kenneth Davis, Rene Khan, Grant Ko, Dopamine Schizofhrenia – Am. J. Psychiatry.
Postigua Pedro , Estados iniciales de la descompensación Psicótica esquizofrénica – Obra Siquiátrica Latinoamericana.
Kenneth Kendler, Alan Gruenberg en T G Dinan ( comp. )
Henry Nasrallah, Neuro Developmental Pathogenics of schizofhenia –The Psychiatry Clinics od north America
Schahran Akbarian William Bunney, Steven Potkin, Altered Distribution of nocitinamide-adenine dinocleotide phosphate-diaphorase cells in frontal lobe on schizophrenics implies disturbences of cortical development –Arch. Gen. Psychiatry.
Burkhardt c, Kelly J, Lim Y, Filley C M Parker W D, Neuroleptic medicaions inhibit complex I of the electron transport chain – An. Neurol.
Edward R, Neural degenration and the transport of neurotransmithers –Ann Neurol
Alan Waldman, Gainesville , Neuroanatomic/neuropathologic correlates in schizophrenia – Fla. Southern Medical Journal
Thomas Hyde, Manuel Casanova, Joel Kleinman, Daniel Weinberger, Neuroanatomil and neurochemical pathology in schosophenia – Review of psychatry
Thomas Freeman, Craig Karson, he neuropathology of schizophenia – A focus on the subcortex – The psychiatric clinis of North America
González García y González Torres: Actualización de la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia –Serv de psiquiatría Hosp. Barsuto, Bilbao, España.
Larach Walters, Verónica . La esquizofrenia en la actualidad. Alcmeón Marzo/98.
Fadel Daniel .Medicación dopaminérgica y modulación glutamatérgica de la transmisión dopaminérgicas . 8vo. Congreso Internacional de Psiquiatría de AAP, Octubre/01
Gore Mario .La depresión más allá de la hipótesis monoaminérgica. Nuevos targets antidepresivos . Neurobiología de las adicciones nuevos targets terapéuticos. 8vo Congreso Internacional AAP, Octubre/01
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