SERVICIO DE SALUD MENTAL
HOSPITAL JULIO C PERRANDO
Ciudad de Resistencia - Chaco

CURSO ANUAL : "PSICONALISIS Y HOSPITAL "
Programa del espacio destinado a la ESQUIZOFRENIA

Genética y esquizofrenia
Clase del viernes 2/08/02

Dra. Mariela Tessore
Médica Especialista en Salud Mental
Médica instructora de la RISAM – Hospital Perrando
mtessore@yahoo.com

Aunque se habla de la esquizofrenia como si fuera una entidad única, la categoría diagnóstica puede incluir una variedad de trastornos, con causas heterogéneas, síntomas clínicos variables, diversas respuestas al tratamiento y diferentes evoluciones.

Durante los últimos 20 años la explicación etiopatogénica de la esquizofrenia ha progresado de forma muy significativa.

Las explicaciones genéticas y las explicaciones sociogénicas han dejado paso a un marco teórico surgido de una amplia bases de datos empíricos, que ha empezado a esclarecer un área particularmente compleja de la investigación psiquiátrica. Se trata de la hipótesis del neurodesarrollo que combina la evidencia de una causalidad genética con la existencia de unos factores ambientales físicos que muy probablemente actúan en etapas muy precoces del desarrollo del individuo.

En síntesis, éste modelo teórico propone que el cerebro del futuro paciente esquizofrénico sufre una alteración estructural en algún momento del desarrollo anatomofuncional y que esta es determinante para la ulterior aparición del cuadro clínico psicótico.

Bases genéticas de la esquizofrenia

Los estudios familiares demuestran que los familiares de primer grado presentan un riesgo de padecer un trastorno diez veces superior al de la población normal.

Los estudios de adopción permiten demostrar la mayor prevalencia del trastorno en hijos de padres biológicos esquizofrénicos educados por padres adoptivos no esquizofrénico, respecto a hijos adoptivos de padres biológicos que no padecían esquizofrenia. Del mismo modo han puesto de manifiesto que el educarse en una familia con un miembro afecto no aumenta significativamente el riesgo de padecer esquizofrenia.

En los estudios de gemelos se han constatado que la concordancia entre gemelos dicigotos es del 14 %, mientras que entre monocigotos alcanza el 40 a 50 %.

Los estudios más actuales en genética molecular se basan en tres estrategias diferenciados:

• Rastreo de genoma con marcadores genéticos anónimos.
• Estudios de loci favoritos sugerentes de estar ligados a la enfermedad.
• Estudios de genes candidatos.

Los avances más recientes se han producido mediante el "Rastreo del genoma detectando posibles genes de susceptibilidad ligados con la esquizofrenia en el trazo corto de los cromosomas 6,8,9 y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22.Los factores de riesgo genético son los únicos en los que se ha podido demostrar un efecto suficiente como para considerarlos agentes causales de la esquizofrenia. Los genes explican entre el 63 y el 85 % de la vulnerabilidad a padecer esquizofrenia.

La hipótesis del neurodesarrollo tiene que armar tres posibles variantes de explicación etiológica para la esquizofrenia:

• GENETICA.
• AMBIENTAL
• MIXTA O INTERACTIVA.

Etiología genética:

Es posible que los genes afectados se relacionen directamente con la regulación de los procesos básicos del desarrollo embrionario. Cabe recordar que actualmente se conocen más de 30 genes del neurodesarrollo, precoz y tardío.

Como resume Nancy Andreassen " La hipótesis de trabajo compartida por la mayoría de los investigadores es que la esquizofrenia es una enfermedad de la conectividad neuronal causado por múltiples factores que afectan el desarrollo cerebral ".

¿Qué quiere decir error de la conectividad? ¿Dónde se produce? ¿Porqué se produce?

En realidad, sin haber resuelto la cuestión de donde está la desconexión ya se han elaborados diferentes teorías sobre cómo se produce dicha desconexión.

Hay al menos tres posibles no excluyentes entre sí:

• Una o múltiple mutaciones genéticas: se sabe que desde hace varios años en la esquizofrenia al igual que en la psicosis afectiva existe un importante componente genético. Aunque se ha sugerido numerosos loci ( 3p, 5q, 6 p, 8p, 9p, 20p, 22q .. ) en la búsqueda de la identificación del alelo o los alelos que expliquen la esquizofrenia, ninguno de estos hallazgos han sido replicados de forma consistente. La normalidad de los genes codificados de las proteínas que forman los receptores dopaminérgicos fue sin duda el mayor revés para la hipótesis hiperdopaminérgica.

• Una o múltiples afectaciones del neurodesarrollo: otro mecanismo es que algún tipo de agresión o lesión prenatal o posnatal provoque un error en el proceso de sinaptogénesis cerebral. Los modelos que tratan de explicar la esquizofrenia como un trastorno del neurodesarrollo se han dividido en dos posturas: los que proponen un defecto temporario y los que postulan una alteración en la maduración tardía.

• Una lesión cerebral, una enfermedad o una droga: también el daño cerebral directo por lesión, enfermedad o consumo de drogas podría provocar un trastorno en la conectividad. Existen algunas lesiones localizadas del cerebro y algunas drogas pueden predisponer a sufrir esquizofrenia. La pregunta clave en éste aspecto es si es posible inducir o provocar la esquizofrenia en sujetos previamente sanos sin antecedentes personales ni familiares. Existen fármacos, al igual que determinadas lesiones del lóbulo temporal o del diencéfalo, que pueden producir los llamados síntomas positivos, pero no son capaces de provocar el cuadro defectual.

De la causa próxima a la causa última del enfoque evolucionista:

Cristian Brown sugirió en el siglo XIX que el origen de la locura podría encontrarse en las nuevas áreas cerebrales que diferenciaban al hombre de sus primos chimpancés.

Randall en 1998 propuso que la expansión cerebral que se produjo en la evolución de los homínidos supuso un aumento de las áreas de conectividad neuronal originando nuevas funciones , como por ejemplo el lenguaje, pero también nuevas posibilidades de error de dicha conectividad. Para Randall, dado que la esquizofrenia se manifiesta durante la adolescencia, los errores de la conectividad deben situarse en las áreas que maduran más tarde, es decir, en el cuerpo calloso.

Otros autores, Crow, ha buscado siempre la causa o el origen en el sentido más profundo. Su razonamiento es el siguiente: si la esquizofrenia es universal y aparece incluso en poblaciones como las aborígenes de Nueva Zelanda que han estado aislados del resto de la humanidad por al menos 50.000 años, esto quiere decir que el gen que facilita la aparición de la enfermedad es muy antiguo y guarda relación con el propio origen del hombre. Este gen debe ser responsable de algo especifico del ser humano, y éste " algo específico " demuestra especie, es –para el autor- el lenguaje.

Se arriesga a sugerir un locus determinado para el gen que da origen al lenguaje y propone también una fisiopatología de los síntomas esquizofrénicos. Dicho gen sería responsable también de las asimetrías hemisféricas y estaría así mismo relacionado con la diferenciación cerebral y las habilidades cognitivas según el género.

¿ Dónde se encuentra ese locus ¿ Para Cow, estaría ligado al cromosoma x. La elección del cromosoma x parte de la evidencia de que las traslocaciones en éste cromosoma constituyen uno de los principales cambios en la evolución genética de los primates y más en concreto de nuestra diferencia con los chimpancés.

No hay dudas de que el lenguaje es un rasgo que nos diferencia del resto de los animales.

Aunque hay una controversia sobre hasta que punto puede calificarse de lenguaje la capacidad de algunos animales para trasmitir mensajes, es incuestionable que el lenguaje humano presenta características únicas en cuanto a su flexibilidad, sintaxis y capacidad simbólica que lo diferencia de otras formas de comunicación animal.

Tampoco hay duda de que para que se produzca algunos síntomas de la esquizofrenia, como los delirios o las alucinaciones auditivas, es imprescindible la existencia del lenguaje.

Así, la pregunta sobre que nos diferencia del resto de los animales y más en concreto de nuestros primos los chimpancés cobra un interés primordial para entender las enfermedades más específicamente humanas como la esquizofrenia.

La genética molecular ha establecido de forma bastante contundente que nuestra distancia genética con el chimpancés es sólo del 1 a 2 % de todo el genoma.

Esta disociación entre la gran similitud genética y la gran diferencia en cuestiones cognitivas y adaptativilidad conductual puede tratar de explicarse entendiendo que el cambio se produce en los genes reguladores y no en los estructurales, ha sugerido más en particular que son precisamente aquellos genes que controlan la proliferación mitótica durante la fase proliferativa los que inducirían la aparición de nuevas unidades proliferativas provocando un aumento exponencial del número de columnas y de la extensión del neocórtex sin que se modifique la estructura básica ni el grosor dl neocórtex.

Dichas nuevas áreas que serían principalmente asociativas pasarán a realizar nuevas funciones.

Otras áreas cerebrales, como el cíngulo, la amígdala o el cerebelo, también han experimentado una expansión interesante llegando a duplicar su tamaño.

De éstos datos es muy interesante destacar dos cuestiones : la primera es que áreas como la amígdala o el cíngulo están directamente implicadas en la respuesta emocional y no en las llamadas funciones superiores; la segunda es que estas áreas coinciden con las propuestas de desconexión en la esquizofrenia.

El valor de éste modelo es hacer hincapié en fijarnos las características genéticas y evolutivas que nos diferencian del resto del mundo animal, y en particular, de nuestros primos los chimpancés.

Residencia Interdisciplinaria de Salud Mental ( RISAM ) Hospital Julio C Perrando

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